2019年末, 新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)席卷全球，对全球经济以及人类健康产生了重大影响。至今，新型冠状病毒病仍在全球迅速蔓延，接种疫苗是预防和控制该病毒传播的重要途径。

在过去的2021年，欧美大规模的mRNA疫苗接种也充分验证了mRNA疫苗较高的保护力和安全性。随着新冠疫情持续，以及上海本轮疫情的突发，序贯加强接种已成大势所趋，钟南山也提出：加强免疫势在必行，建议使用异种疫苗作为序贯接种。与此同时，“十四五”医药工业发展规划出台，指出要紧跟疫苗技术发展趋势，鼓励提升mRNA及其供应链能力。

我们可以观察到mRNA技术的项目从现在开始到将来为逐步爆发，不仅用于生产新冠疫苗，还会用于生产传统疫苗（流感，狂犬，带状疱疹等等），另外在肿瘤治疗和自身免疫系统治疗领域也有很多的应用机会。大环境趋势发展和利好政策支持，再加上mRNA技术路线的优势及其在应对全球新冠大流行中的突出效果，激发了中国疫苗企业奋起直追。近期，多家mRNA新冠疫苗相继获批临床试验，再次引起业内关注。

mRNA疫苗技术的原理

mRNA 疫苗是将含有编码抗原蛋白的 mRNA导入人体，直接进行翻译，形成相应的抗原蛋白，从而诱导机体产生特异性免疫应答，达到预防免疫的作用。mRNA 疫苗是继灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗和病毒载体疫苗后的第三代疫苗，该疫苗具有针对病原体变异反应速度快、生产工艺简单、易规模化生产和安全有效性高等特点。

mRNA疫苗发展历史

1989年，美国 VICAL 公司首次将人工合成的 RNA作为新型药物用于治疗肿瘤等疾病；1990年，有研究将裸 mRNA 肌肉注射小鼠后，实现了相应蛋白质的表达，证明体外转录（in vitro transcribed，IVT）mRNA 可传递遗传信息，从而在机体组织内表达蛋白质。从21世纪初开始，伴随mRNA合成、修饰和递送技术的发展逐渐让mRNA技术重返科技工作者和生物制药公司的视线。从2017年开始，mRNA在临床上表现出优秀的抗肿瘤能力；2018年，生物技术公司Moderna基于mRNA技术的探索创造了生物科技领域史上最大IPO融资案例；2020年，mRNA疫苗在新冠疫苗研发领域大放异彩；2021年2月，mRNA疫苗受到15位诺贝尔奖得主在内的30位世界顶尖科学家的推崇；《麻省理工科技评论》 发布2021年“全球十大突破性技术”名单，mRNA疫苗同样位列榜首。

mRNA疫苗的研究、生产发展趋势

美国知名医药网站FiercePharma根据2021年营收数据，公布了全球排名前20名的药企名单。其中BioNTech和Moderna均因mRNA新冠疫苗一战成名，其中前者营收224.4亿美元，位列第18名，后者2021年营收184.7亿美元，位列第19名。而某些单品为药企2021年的销售增长提供了强劲动力。以辉瑞为例，2021年总收入达812.9亿美元，增长95%，其中367.81亿美元来自新冠疫苗，超越艾伯维的修美乐，一跃成为全球新“药王”。

正如BioNTech的首席商务官Sean Marett所言：现在，所有的医药企业都在关注mRNA。在全球十大制药公司中，一半以上的企业如辉瑞、罗氏、强生、赛诺菲、默克等都通过合作方式在mRNA疫苗方面进行深度布局。如下图所示，新冠疫情爆发以来，国内上市制药企业亦掀起与mRNA公司合作开发疫苗的热潮。

截至2021年9月，艾博生物、斯微生物、丽凡达生物、石药、康希诺均已有新冠mRNA疫苗产品进入临床试验阶段。

新冠mRNA疫苗生产工艺流程

mRNA疫苗的生产工艺与传统疫苗或基于细胞培养技术的蛋白类产品生产过程相比，在mRNA原液生产和LNP制备等步骤具有差异。作为疫苗中主要产生抗原作用的成分，mRNA分子的制备一般通过体外表达（in Vitro Transcription，IVT）体系进行生产，经过适当的纯化工艺后，通过脂质纳米制剂技术制成疫苗产品。

模板制备生产流程

序列DNA模板一般通过种子复苏→种子扩增→发酵→菌体收集→菌体裂解→澄清滤→质粒纯化→质粒线性化→模板纯化等工艺步骤制得。

mRNA原液生产流程

mRNA分子的生产方法为体外转录法（In Vitro Transcription，IVT），以DNA为模板，利用T7、T3或Sp6噬菌体聚合酶在内的RNA聚合酶来制备具有蛋白质编码功能的开放阅读框，包含一个5’端的“帽子（cap）”结构、一条3’端多聚A（poly A）“尾（tail）”和一段未翻译区。

mRNA原液生产通常包括一步或两步合成反应，一步法是指将合成好的5’cap结构添加到特定的转录起始序列，直接转录出具有天然cap结构的mRNA，经纯化得到mRNA原液。两步法是指先合成无5’cap结构的序列，纯化后，再进行一步加帽反应，然后再次纯化得到mRNA原液。

mRNA原液生产流程：

-   一步法：体外转录反应→层析纯化→超滤→澄清过滤→除菌过滤

-   两步法：体外转录反应→层析纯化→超滤→加帽反应→层析纯化→超滤→澄清过滤→除菌过滤

LNP制剂及灌装生产流程

有效的体内mRNA递送是mRNA疫苗实现效用的关键性要素。外源mRNA必须穿透脂质膜的屏障，才能进入细胞质，进而被成功翻译成功能性蛋白质。

LNPs是以脂质为基础的递送系统，由阳离子脂质、辅助脂质、胆固醇和聚乙二醇( PEG) 组成稳定的颗粒，在其内核中携带 mＲNA 并保护 mＲNA 不被降解，同时 LNP 的亲脂性可以使颗粒和受试机体细胞膜融合，递送 mＲNA进入机体细胞内。

mRNA疫苗成品生产流程如下：

-   LNP包封→超滤→制剂调配→除菌过滤→灌装→成品包装

mRNA疫苗工程实现对于工艺研发的注意点

-   发酵培养产物浓度。为了提高模板的产量，应注意选择高表达菌体，同时考虑高表达发酵条件及设备。

-   mRNA合成方法的选择。简单、易实现、稳定的合成方法更有利于mRNA疫苗的工程化生产。

-   纯化路线优化和改进。mRNA疫苗生产中主要的纯化手段为层析和超滤。模板制备工艺中可选择纯化流程更少的方案，以提升产量。

-   mRNA疫苗生产平台各阶段生产的产能匹配。mRNA疫苗生产包括模板生产、mRNA原液生产、制剂生产、灌装&包装四个主要阶段。相对来说，灌装系统的能力通常为系统的产能瓶颈，设计生产平台时应打通上下游工艺，全面考虑各阶段产能设计，充分实现产能要求，也要减少不必要的冗余。

森松在mRNA项目浪潮中的机会

基于森松战略的MVP模型，在mRNA项目中，森松可提供产品+服务的数智化整体工程解决方案。其中的产品包括模块化形式交付的厂房、工艺系统和核心设备（如发酵罐等），增值服务包括从概念设计、基础设计、详细设计、模块化设计的全方位设计服务，及交付后的数字化运维服务。

森松基于mRNA疫苗生产平台的数智化整体工程解决方案，通过打通上下游工艺，提高生产效率并增加工程平台的生产效益，助力客户实现精益化生产。同时提供的全生命周期的数字化设计、建造及运维，可为客户打造中国乃至全球生物制药生产的未来样板工厂。

Value-added 增值服务之一设计 

基于瑞典法玛度在工艺设计和模块化厂房设计强大的技术支持，森松拥有最前沿的行业理念和先进的工程技术。基于客户提供的mRNA生产工艺信息及产能需求，可以为客户提供“量身订做”的生产系统设计方案，通过精益化的生产排班，帮助客户优化工艺设计、平面布局，实现工厂的自动化、数字化。这不仅能轻松帮助国内客户满足中国药品监督局NMPA要求，而且在解读并满足WHO、欧洲药监局(EMA)和美国食品药品监督局(FDA)等GMP标准方面具有专业的知识和丰富的经验。

Machine 核心设备

在mRNA生产工艺中，森松可提供包括发酵罐系统、裂解系统、纯化系统、超滤系统、制剂配液系统、缓冲液配制系统、在线配液系统、灭活和CIP工作站系统、隔离器、一次性磁力混匀系统等多元化产品。

Plant 模块化工厂

大流行向我们展示了什么？那就是对于敏捷、灵活、快速工程交付的迫切需求。2021年森松交付的中国首个mRNA新冠疫苗模块化工厂项目历时7个半月便顺利完成了交付。工厂建筑面积超过5000平方，覆盖mRNA疫苗质粒生产、原液制备、制剂、产品灌装等整个生产流程。

模块化施工可以使80%以上的工作量在异地车间内完成并不受外界环境的影响，能够最大化利用中国稳定的供应链及中国工程师和工人红利，从而更好地确保更快的项目交付、更低的风险、可预测的项目实施和极大的灵活性。

面对全球新冠疫情形势变化，各国已将疫苗视为国家战略物资，纷纷开始布局建设本地生物制药工厂，形成本土化疫苗供应链。此项目的执行模式目前已得到全球生物制药行业瞩目，引发众多企业的效仿。

新冠疫情不断复发，mRNA技术被广泛应用于新冠疫苗研发，定义其为开启未来的钥匙也不为过。挑战犹在，机遇无限，森松在这时变的环境下，紧跟趋势，牢抓机会，凭借专业领域所长，持续为抗击疫情及致力人类健康贡献绵薄力量。

关于上海森松制药设备工程有限公司

上海森松制药设备工程有限公司是森松国际控股有限公司（股票代码：2155.HK）的附属公司。森松源于日本，立足中国，布局全球，现已发展成为在核心设备、工艺系统、数智化工程解决方案等领域掌握核心技术并具有丰富项目经验的多元化跨国公司。依托在中国的先进制造基地，公司在瑞典、美国、印度、意大利等地开设了附属公司，并依靠其全球化的高效专业团队，截至目前已向40多个国家和地区交付了不同形式的产品和服务。

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